制藥行業(yè)的生產(chǎn)潔凈車間均需通過GMP認(rèn)證。 下面科瓦特凈化為您提供無菌藥品生產(chǎn)潔凈車間生產(chǎn)要求的相關(guān)內(nèi)容。

? 一、無菌藥品概述

? ?無菌藥物的一般定義要求產(chǎn)品中沒有活的微生物。 為了實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品中不含活微生物，在無菌藥品的生產(chǎn)過程中必須采用各種方法去除產(chǎn)品中原有的微生物，防止產(chǎn)品被微生物污染。 有很多方法可以用來控制微生物的生長，殺死或去除微生物。 這些方法在藥物制造過程中通常分為化學(xué)和物理兩類。 其中，化學(xué)方法有化學(xué)消毒劑、汽化過氧化氫、臭氧、環(huán)氧乙烷等； 物理方法包括濕熱或干熱滅菌、輻射滅菌和過濾滅菌。 這些方法的可靠性需要利用微生物生長繁殖實(shí)驗(yàn)來證明。

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? 2、無菌藥品生產(chǎn)車間生產(chǎn)條件的特殊要求

? 2.1 無菌制造系統(tǒng)工藝布置應(yīng)遵循的原則 在無菌制造系統(tǒng)的生產(chǎn)過程中，潔凈車間應(yīng)進(jìn)行專門布置和設(shè)計(jì)，特別是潔凈室工藝平面對無菌制造的適用性和可靠性應(yīng) 經(jīng)過考慮的。 性別。 無論是進(jìn)行無菌粉末包裝還是無菌液體包裝，都應(yīng)著眼于通過工藝布局解決無菌生產(chǎn)過程的無菌保證程度。 一是注重車間布局，在廠房設(shè)施設(shè)計(jì)層面解決無菌操作過程中的無菌保證問題。

? 2.1.1 潔凈室設(shè)計(jì)應(yīng)考慮無菌生產(chǎn)

? (1) 被污染（臟）的材料是否會穿過人的流動并造成污染？

? (2)無塵室內(nèi)布置的制造工藝平面對生產(chǎn)工藝是否方便合理？

? (3)在工藝方案的潔凈區(qū)布置中，無菌操作區(qū)和普通潔凈區(qū)是否按照無菌生產(chǎn)工藝進(jìn)行了適當(dāng)?shù)膭澐只蚋綦x。 各生產(chǎn)功能室的布置應(yīng)按照無菌室布置優(yōu)先的原則進(jìn)行。 也就是說，在平面設(shè)計(jì)中，每個生產(chǎn)功能室都圍繞有利于提高制造工程無菌保證、符合工藝流程、使用方便的設(shè)計(jì)原則進(jìn)行布置。

? (4) 無菌生產(chǎn)工藝平面的設(shè)計(jì)和布局應(yīng)遵循的一個重要原則是工藝平面應(yīng)嚴(yán)格反映未經(jīng)滅菌滅菌的物料不太可能出現(xiàn)（進(jìn)入）的情況。 車間的設(shè)計(jì)和布置。 在無菌操作區(qū)。 例如，在無菌液體配料生產(chǎn)線的無菌操作區(qū)不應(yīng)出現(xiàn)含有細(xì)菌的原料罐，應(yīng)放置在無菌操作區(qū)進(jìn)行過濾和殺菌。 同樣，由于計(jì)劃的布局，消毒和滅菌后的材料不應(yīng)通過非無菌區(qū)域受到污染。 雖然可以采取一些管理程序來克服這個缺陷，但消毒滅菌后的材料不應(yīng)受到污染。 它應(yīng)該直接出現(xiàn)在無菌操作控制的區(qū)域。

GMP制藥：生產(chǎn)無菌藥品所需的潔凈區(qū)可分為以下4級：

? A級

? 高危操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、膠塞桶、開口安瓿、開口小瓶、無菌組裝或連接操作。 通常使用層流控制臺（罩）來維持該區(qū)域的環(huán)境狀態(tài)。 層流系統(tǒng)必須在其工作區(qū)域內(nèi)均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。 應(yīng)有數(shù)據(jù)證明層流狀態(tài)，必須加以驗(yàn)證。 在封閉的隔離機(jī)械手或手套箱中，可以使用單向流動或較低的風(fēng)速。

? B級

? 是指無菌制備、灌裝等高危操作的A級區(qū)域所在的背景區(qū)域。

? C類和D類

? 指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要性不高的潔凈操作區(qū)。

? 無菌車間設(shè)計(jì)注意事項(xiàng)：

? 無菌車間從設(shè)計(jì)上滿足了未經(jīng)滅菌（物料）或未經(jīng)嚴(yán)格消毒的物料和人員（人）不能出現(xiàn)在無菌操作區(qū)的要求。

? 2.2、無菌潔凈車間對車間裝修及材料的要求

? 使用車間的無菌生產(chǎn)系統(tǒng)裝修應(yīng)體現(xiàn)車間圍護(hù)結(jié)構(gòu)氣密性好，室內(nèi)無衛(wèi)生死角，裝修材料表面光滑不反光，耐壓不揚(yáng)塵 ，易清潔，不易發(fā)霉 滋生細(xì)菌，能適應(yīng)各種消毒劑的腐蝕和紫外線照射及氣體殺菌熏蒸。

? 無菌室常用的裝修材料如下：

? (1) 手術(shù)室樓層：

? 1) 剛性地面。 硬質(zhì)地面多采用水磨石，整體性好，平整，不易揚(yáng)塵，易擦洗清潔，經(jīng)久耐用；

? 2）油漆地板。 環(huán)氧自流地板常用，表面光滑，不易揚(yáng)塵，耐腐蝕，可擦洗，但材料硬度低；

? 3) 彈性地面。 地板采用聚氯乙烯彈性塑料制成，光滑、無塵、耐腐蝕、可擦洗，但不耐長期紫外線照射和沖擊。

? (2)手術(shù)室墻壁：

? 1）磚墻+油漆（乳膠漆、仿琺瑯漆、油漆）；

? 2）板材（彩鋼板、其他材質(zhì)板材）。

? (3) 天花板：

? 1）硬（混凝土）；

? 2）軟（輕鋼龍骨+抹灰板、石膏板、彩鋼板）；

? (4) 操作室內(nèi)門窗：

? 1）門應(yīng)關(guān)緊、平整、簡潔，原則上向高潔凈度或室內(nèi)方向開啟，不得使用木質(zhì)材料；

? 2）窗戶應(yīng)無縫，室內(nèi)與墻面平整，室外窗臺向下傾斜，避免灰塵堆積。 傳遞窗兩側(cè)的門應(yīng)互鎖，氣密性好，易于清潔。

2.3. 空調(diào)凈化無菌生產(chǎn)要求

? 在無菌生產(chǎn)過程中，應(yīng)特別注意滅菌產(chǎn)品、容器和密封件所暴露的環(huán)境區(qū)域。 該領(lǐng)域的運(yùn)營活動包括在灌裝前以及灌裝和密封過程中處理這些無菌材料和產(chǎn)品。 手術(shù)通常在無菌操作區(qū)進(jìn)行。 由于產(chǎn)品在該區(qū)域處于敞開狀態(tài)，極易受到污染，產(chǎn)品灌裝封口后無需進(jìn)一步滅菌處理。 為保證產(chǎn)品質(zhì)量，尤其是無菌指標(biāo)，應(yīng)在最佳質(zhì)量的環(huán)境中進(jìn)行無菌操作，這通過空調(diào)凈化系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)。

? 無菌生產(chǎn)環(huán)境評價的主要內(nèi)容之一是空氣質(zhì)量，主要是生產(chǎn)環(huán)境中空氣中懸浮顆粒的含量。 空氣中的懸浮顆粒非常重要，因?yàn)樗鼈兛赡軙M(jìn)入產(chǎn)品并造成污染。

? 另一方面，空氣中的懸浮顆?？赡茏鳛槲⑸锏妮d體，在制造過程中污染無菌產(chǎn)品。 因此，降低空氣中懸浮顆粒的含量，有效去除存在的固體顆粒，一直是制造過程控制的主要內(nèi)容。 大面積無菌區(qū)的空氣潔凈度至少應(yīng)為10,000。 在此清潔度下每立方米空氣中含有≥0.5%的顆粒數(shù)不應(yīng)超過350,000個，空氣中細(xì)菌含量不應(yīng)超過100CFU/m3。 無菌容器和封口內(nèi)的空氣潔凈度和灌裝封口作業(yè)的局部外露區(qū)域應(yīng)達(dá)到100級要求。 在此清潔度下每立方米空氣中含有≥0.5靘的顆粒數(shù)不應(yīng)超過3500個，空氣會漂浮。 細(xì)菌含量不應(yīng)超過5CFU/m3。

無菌操作區(qū)100級潔凈區(qū)的空氣應(yīng)在其使用點(diǎn)經(jīng)高效過濾器過濾，以單向流動狀態(tài)（層流）輸送，流量應(yīng)滿足要求 空氣通過活塞吹出灌封區(qū)。 需要懸浮顆粒。 按照規(guī)定，垂直單向流的風(fēng)速為3.5m/s±20%，水平單向流的風(fēng)速為4.5m/s±20%。

? 但是，如果在制造過程中可能會產(chǎn)生大量顆?；蛟O(shè)備的幾何形狀會干擾層流氣流狀態(tài)，則需要設(shè)計(jì)更高的氣流速度以保持單向氣流在 控制區(qū)域狀態(tài)。? 100級潔凈區(qū)通?？刂茻o菌制造的關(guān)鍵開口區(qū)域。 該區(qū)域的藥物成分暴露在空間中。 藥品的容器和密封部位都經(jīng)過嚴(yán)格的消毒或滅菌處理。 因此，該區(qū)域的空氣應(yīng)具有較高的微生物質(zhì)量。 按照規(guī)定，空氣中的細(xì)菌含量不應(yīng)超過5CFU/m3。 同時，無菌操作區(qū)應(yīng)保持對相鄰較低潔凈級別區(qū)域的相對正氣壓。 壓差值不得低于5Pa。

? 每一個無菌生產(chǎn)過程都屬于生產(chǎn)線，需要有一定的非無菌操作潔凈區(qū)（FDA稱之為控制區(qū)）。 這是另一個重要的環(huán)境控制區(qū)（潔凈區(qū)或非無菌操作的非潔凈區(qū)），通常用于未滅菌產(chǎn)品、中間材料、容器和密封件的制備區(qū)，或用于液體藥物制造的制備區(qū) ，以及最終清潔藥物成分、中間材料、藥物、與藥物接觸的設(shè)備表面、容器和密封件之前的暴露區(qū)域。 同樣，為了降低最終產(chǎn)品的顆粒污染水平，并在滅菌前控制產(chǎn)品和其他材料攜帶的細(xì)菌數(shù)量，環(huán)境必須具有高度的微生物和顆粒質(zhì)量。

? 在動態(tài)條件下，在物品暴露環(huán)境中采樣監(jiān)測，潔凈區(qū)每立方米空氣中≥0.5%的粒子數(shù)不應(yīng)超過3500萬（10萬級），空氣中細(xì)菌含量不應(yīng)超過 500CFU/m3。 為了保持潔凈區(qū)的空氣質(zhì)量，應(yīng)有足夠的氣流快速更換室內(nèi)空氣，同時對相鄰的不潔凈或非無菌潔凈區(qū)保持正壓。 室內(nèi)氣流速度應(yīng)足以保證每小時至少換氣 20 次。 一般情況下，當(dāng)所有門關(guān)閉時，對相鄰下部潔凈區(qū)區(qū)域的壓差不應(yīng)小于5Pa。 當(dāng)門打開時，向外的氣流應(yīng)足以將污染物侵入的風(fēng)險降至最低。

? 同時，由于無菌操作區(qū)對微生物控制的要求最高，室內(nèi)環(huán)境溫度和相對濕度也應(yīng)能適應(yīng)微生物控制的需要，避免藥品暴露時吸潮，并滿足 運(yùn)營商的需求。 經(jīng)過嚴(yán)格的消毒和穿衣程序，人體對溫度和濕度的舒適度有要求。

2.4. 無菌生產(chǎn)對工業(yè)氣體的要求

? 無菌制造的操作區(qū)域中仍然使用的其他氣體的固體顆粒和微生物也應(yīng)該具有高質(zhì)量。 與產(chǎn)品、容器和密封件或產(chǎn)品接觸表面接觸的其他氣體（例如用于凈化和保護(hù)目的的氣體），例如制造過程中涉及的 N2 和 CO2 氣體，應(yīng)進(jìn)行滅菌和過濾。 此外，無菌區(qū)使用的壓縮空氣不得含有油或油蒸氣成分。

? 非無菌凈化操作區(qū)（控制區(qū)）也可使用除潔凈空氣外的其他氣體。 如果這些氣體被送入非無菌凈化操作區(qū)，它們也應(yīng)該具有與凈化空氣相同的質(zhì)量。 該區(qū)域使用的壓縮空氣也不得含有油或油蒸氣成分。

? 除了需要向無菌操作區(qū)輸送優(yōu)質(zhì)凈化空氣外，部分設(shè)備還需要輸送優(yōu)質(zhì)過濾空氣，尤其是空氣中會混入無菌物料，或要求 極低的微生物和顆粒含量。 物料接觸的情況。 例如，凍干機(jī)真空干燥處理藥物干燥箱上的真空釋放口、干熱或濕熱滅菌器的排氣口、注射用水或純化水儲罐上的排氣口應(yīng)使用滅菌器。 篩選。 確保完成設(shè)備加工過程中與無菌產(chǎn)品接觸的空氣是無菌的，在設(shè)備加工藥品時不會污染藥品。 同樣，進(jìn)入盛有無菌液體的容器的空氣也應(yīng)進(jìn)行滅菌和過濾。 進(jìn)入含有微生物質(zhì)量要求高的物料的儲罐的空氣也必須經(jīng)過殺菌和過濾，過濾器必須處于干燥狀態(tài)，以防止過濾器因受潮而堵塞或被微生物侵入。 一般采用兩種預(yù)防方法，給過濾器供熱（干燥）和使用疏水過濾器（包括各種類型的儲罐、大容量容器和用于滅菌設(shè)備腔室的呼吸過濾器）來避免上述情況 .? .

2.5. 無菌生產(chǎn)的環(huán)境衛(wèi)生要求

? 無菌制造系統(tǒng)的操作區(qū)域也需要對圍護(hù)結(jié)構(gòu)的墻壁、地板、天花板、門窗等環(huán)境設(shè)施進(jìn)行衛(wèi)生處理。 通常需要使用多種清潔劑對制造環(huán)境進(jìn)行適當(dāng)?shù)南竞蜏缇?常用的清洗劑有以下三類：

? (1)作為清潔和強(qiáng)力殺菌劑（如胺鹽和非離子表面活性劑）；

? (2) 作為清潔劑，不含殺菌劑（非離子表面活性劑、無機(jī)螯合劑）；

? (3)作為清潔窗戶的清潔劑。 這三種清潔劑在清潔地板時應(yīng)根據(jù)不同的無菌操作區(qū)域交替使用。

? 在正常生產(chǎn)條件下，無菌操作區(qū)的清潔項(xiàng)目根據(jù)室內(nèi)使用的工具儀器和具體情況確定。 清潔次數(shù)取決于該地區(qū)的生產(chǎn)活動。 負(fù)責(zé)微生物控制的專家調(diào)整清潔次數(shù)。 應(yīng)經(jīng)常更換新的清潔水。

? 無菌操作區(qū)的范圍為：室內(nèi)地板、墻壁、窗戶、門、天花板和固定設(shè)備。 如儲罐外部、分析天平、管道、貨架、移動工作架和工作臺、灌封設(shè)備、有機(jī)玻璃罩、記錄臺等。 無菌操作區(qū)每年至少清潔6次，徹底清潔地板， 墻壁、天花板、電氣設(shè)備表面、窗戶、固定和可移動設(shè)備。 每次停產(chǎn)1周以上前，也應(yīng)清潔無菌操作區(qū)。

? 無菌操作區(qū)的圍護(hù)結(jié)構(gòu)宜采用氣體消毒，即用甲醛或戊二醛氣體熏蒸消毒。 氣體消毒每周進(jìn)行一次，每次大掃除或檢修一段時間后，懷疑該區(qū)域可能被污染時，也必須使用上述氣體進(jìn)行熏蒸。 進(jìn)行氣體滅菌時，操作者必須采取安全措施，注意人身安全。

2.6. 無菌生產(chǎn)車間人員要求

? 只有經(jīng)過批準(zhǔn)和經(jīng)過專門培訓(xùn)的人員才能進(jìn)入無菌操作區(qū)，并且必須始終遵守這一原則。 例如，非無菌操作區(qū)人員和外來訪客需要進(jìn)入操作區(qū)時，必須經(jīng)有關(guān)部門批準(zhǔn)。

? 所有進(jìn)入無菌操作區(qū)的人員必須穿無菌衣服。 無菌工作服是指由防靜電長纖維制成的潔凈工作服，以及洗滌后經(jīng)過濕熱滅菌的工作服。 無菌服通常為連體式猴衣，配有兜帽，上下相連，袖口和腿口可收攏。 這種無菌防靜電、不起毛的面料制成。 人員每次進(jìn)入無菌操作區(qū)應(yīng)更換干凈、消毒過的衣服。 進(jìn)入無菌操作區(qū)的人員使用的襪子和鞋面的材料要求同上。 人員每次進(jìn)入無菌操作區(qū)應(yīng)更換消毒過的襪子，鞋子每周消毒一次或用消毒液消毒。 進(jìn)入無菌操作區(qū)的人員應(yīng)佩戴無絨材料制成的濕熱消毒過的無菌口罩。 口罩應(yīng)覆蓋整個鼻子和嘴巴，以防止口腔泡沫和碎屑。 進(jìn)入無菌操作區(qū)后請勿用手觸摸口罩。 如果你接觸過口罩，你應(yīng)該對你的手進(jìn)行消毒。 使用過的口罩應(yīng)丟棄在該區(qū)域更衣室緩沖室外的專用垃圾桶中。

? 無菌操作區(qū)人員應(yīng)保持雙手衛(wèi)生，指甲修剪整齊，保持清潔。 不要使用指甲油或其他可能會散落顆粒的化妝品。 在下列情況下必須徹底洗手和消毒：

? (1) 進(jìn)入無菌操作區(qū)前；

? (2) 開始操作前；

? (3) 弄臟手后。

? 操作人員應(yīng)戴在無菌操作區(qū)消毒過的一次性乳膠手套，操作時用70%～75%的乙醇對手套表面進(jìn)行消毒。 損壞的手套應(yīng)及時更換，用過的手套應(yīng)丟棄在緩沖室外的專用垃圾桶中。

? 無菌操作區(qū)的操作人員按程序換好衣服，然后通過無菌操作區(qū)人員緩沖室進(jìn)入無菌操作區(qū)。 人員離開無菌操作區(qū)時，應(yīng)脫鞋，放入緩沖間的專用鞋內(nèi)。 將口罩和手套放入外垃圾桶，脫下緩沖間的工作服、頭套、襪子，放入洗衣袋。